Στοχεύοντας την Ιντερλευκίνη-5 στο Σοβαρό Βρογχικό Άσθμα

Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, Ortega H, Chanez P.

Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial.

Lancet. 2012 Aug 18;380(9842):651-9.

Summary

Background

Some patients with severe asthma have recurrent asthma exacerbations associated with eosinophilic airway inflammation. Early studies suggest that inhibition of eosinophilic airway inflammation with mepolizumab—a monoclonal antibody against interleukin 5—is associated with a reduced risk of exacerbations. We aimed to establish efficacy, safety, and patient characteristics associated with the response to mepolizumab.

Methods

We undertook a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial at 81 centres in 13 countries between Nov 9, 2009, and Dec 5, 2011. Eligible patients were aged 12—74 years, had a history of recurrent severe asthma exacerbations, and had signs of eosinophilic inflammation. They were randomly assigned (in a 1:1:1:1 ratio) to receive one of three doses of intravenous mepolizumab (75 mg, 250 mg, or 750 mg) or matched placebo (100 mL 0·9% NaCl) with a central telephone-based system and computer-generated randomly permuted block schedule stratified by whether treatment with oral corticosteroids was required. Patients received 13 infusions at 4-week intervals. The primary outcome was the rate of clinically significant asthma exacerbations, which were defined as validated episodes of acute asthma requiring treatment with oral corticosteroids, admission, or a visit to an emergency department. Patients, clinicians, and data analysts were masked to treatment assignment. Analyses were by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01000506.

Findings

621 patients were randomised: 159 were assigned to placebo, 154 to 75 mg mepolizumab, 152 to 250 mg mepolizumab, and 156 to 750 mg mepolizumab. 776 exacerbations were deemed to be clinically significant. The rate of clinically significant exacerbations was 2·40 per patient per year in the placebo group, 1·24 in the 75 mg mepolizumab group (48% reduction, 95% CI 31—61%; p<0·0001), 1·46 in the 250 mg mepolizumab group (39% reduction, 19—54%; p=0·0005), and 1·15 in the 750 mg mepolizumab group (52% reduction, 36—64%; p<0·0001). Three patients died during the study, but the deaths were not deemed to be related to treatment.

Interpretation

Mepolizumab is an effective and well tolerated treatment that reduces the risk of asthma exacerbations in patients with severe eosinophilic asthma.

Είναι ευρύτερα αποδεκτό πως το σοβαρό βρογχικό άσθμα δεν αποτελεί έναν ενιαίο φαινότυπο, αλλά ένα ετερογενές μίγμα από επιμέρους σύνδρομα στα οποία μία ποικιλία από κλινικούς, παθοφυσιολογικούς και φλεγμονώδεις παράγοντες καθορίζει την κλινική τους έκφραση και βαρύτητα. Περίπου ο ένας στους τρείς ασθενείς με σοβαρό βρογχικό άσθμα εμφανίζει τον φαινότυπο του ανθεκτικού ηωσινοφιλικού άσθματος ο οποίος χαρακτηρίζεται από συχνούς παροξυσμούς , χρόνια αποφρακτική συνδρομή, ύπαρξη ρινικών πολυπόδων και συχνή, ενίοτε καθημερινή χρήση από του στόματος κορτικοειδών.

Στο τεύχος της 18ης Αυγούστου 2012 της ιατρικής επιθεώρησης The Lancet, οι Ian Pavord και συν δημοσίευσαν νεότερα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μεπολιζουμάμπης (mepolizumab), ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι της ιντερλευκίνης-5, στην θεραπευτική αντιμετώπιση του σοβαρού ηωσινοφιλικού άσθματος.

Στην πολυκεντρική διπλά τυφλή κλινική μελέτη με την επωνυμία «DREAM» χορηγήθηκε μεπολιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο (placebo) σε 616 ασθενείς με μη ελεγχόμενο άσθμα και ηωσινοφιλική φλεγμονή σε τρείς δόσεις (75 mg, 250 mg, ή 750 mg) κάθε 4 εβδομάδες και για 12 μήνες. Ο πρωτογενής στόχος της μελέτης ήταν η μείωση των παροξυσμών βρογχικού άσθματος.

Συγκριτικά με το placebo, η μεπολιζουμάμπη ελλάτωσε την συχνότητα των κλινικά σημαντικών παροξυσμών κατά 48% με την δόση των 75 mg, 39% με την δόση των 250 mg και 52% με την δόση των 750 mg, ενώ οι επισκέψεις στα τμήματα επειγόντων περιστατικών μειώθηκαν αντίστοιχα κατά 60% με την δόση των 75 mg, 42% με την δόση των 250 mg, και 48% με την δόση των 750 mg.

Αξίζει να σημειωθεί πως δεν παρατηρήθηκε βελτίωση στα συμπτώματα και τους λειτουργικούς δείκτες της πνευμονικής λειτουργίας, πιθανόν λόγω του ότι παροξυσμοί και συμπτώματα αποτελούν δύο, ξεχωριστά μεταξύ τους υποκείμενα χαρακτηριστικά του σοβαρού βρογχικού άσθματος.